INTRODUCTION

L’OMS définit l’emballage comme un ensemble de divers composants (par exemple bouteille, flacon, fermeture, bouchon, ampoule, blister) qui entourent le produit pharmaceutique depuis sa production jusqu’à son utilisation¹. La FDA américaine définit le système de fermeture de récipient (CCS container closure system) comme la combinaison des composants d’emballage qui, ensemble, contiennent et protègent la forme galénique. Cela inclut les composants d'emballage primaire et secondaire, ce dernier étant destiné à fournir une protection supplémentaire au produit pharmaceutique².

Tout système d'emballage proposé doit être prouvé comme étant adapté à son usage prévu : il doit protéger adéquatement la forme galénique (contre la lumière, l’humidité, l’oxygène, les contaminants, etc.); il doit être compatible avec la forme galénique (sans adsorption de la substance active, etc.); il doit être fabriqué à partir de matériaux considérés comme sûrs pour une utilisation avec la forme galénique et la voie d’administration (sans migration de substances potentiellement toxiques); et il doit fonctionner de la manière pour laquelle il a été conçu (caractéristiques de performance).

Les fermetures à l'épreuve des enfants sont conçues pour rendre difficiles l’ouverture de l'emballage par les jeunes enfants, tout en permettant un accès facile pour les adultes. L’utilisation d’emballages à l'épreuve des enfants a prouvé son efficacité pour réduire la mortalité infantile due à l'intoxication par des médicaments prescrits par voie orale. Les trois types les plus courants de fermetures à l'épreuve des enfants sont «presser-tourner », « serrer-tourner» et fermeture à combinaison (OMS TRS 902).

L’emballage inviolable est un système où l’accès est impossible sans destruction évidente du sceau ou d'une partie de l’emballage (USP 659) ,ou qui “fournit aux consommateurs une preuve visible qu'il y a eu altération” (OMS 902). Des exemples de technologies d’emballage respectant les exigences des emballages inviolables sont donnés dans le guide « FDA Compliance Policy Guide, 7132a. 17, CPG Sec. 450.500 Tamper-Resistant Packaging Requirements for Certain Over-the-Counter Human Drug Products".

¹ WHO, TRS 902 Annex 9

² USFDA, Container Closure Systems for Packaging Human Drugs and Biologics

SYSTÈMES DE FERMETURE DES RÉCIPIENTS POUR FORMES PHARMACEUTIQUES SPÉCIFIQUES

SYSTÈMES DE FERMETURE DES RÉCIPIENTS POUR LES PRÉPARATIONS PARENTÉRALES (DINJ et DINF)

Les produits pharmaceutiques parentéraux sont des formulations stériles, généralement des liquides sous forme de solutions, d’émulsions, de suspensions ou de solides secs qui doivent être reconstitués avec un véhicule approprié pour obtenir une solution ou une suspension. Ils sont classés en préparations parentérales de petit volume si le volume est de 100 ml ou moins, et en préparations parentérales de grand volume si le volume dépasse 100 ml.

Les solutions parentérales de petit volume (famille DINJ) peuvent être conditionnées en cartouche jetables, en seringues jetables, en flacons, en une ampoule, en poches souples ou en flacons semi-rigides. MSF n'accepte que les ampoules à une pointe .

• Les cartouches, seringues, flacons et ampoules sont généralement en verre ou en polypropylène de type I ou II. Les types de verre spécifiques pour chaque forme pharmaceutique sont décrits dans la Pharmacopée européenne (EP), la Pharmacopée britannique (BP) ou la Pharmacopée américaine (UP).
• Les bouchons et septa utilisés dans les cartouches, les seringues et les flacons sont généralement fabriqués à partir de matériaux élastomères. Les bouchons pour préparations injectables doivent répondre aux limites de test de type I (pour les préparations aqueuses) ou de type II (pour les préparations non aqueuses) définies dans l'EP ou l'USP.
• Des capsules ou ‘surbouchons’ sont utilisés pour fixer la fermeture en caoutchouc au récipient afin de maintenir l’intégrité du joint dans des conditions normales de transport, de manutention et de stockage tout au long de la durée de vie du produit. Ces capsules sont généralement en aluminium et peuvent être équipées d’un couvercle en plastique pour une ouverture plus facile. Les capsules fournissent également des preuves d'altération du produit.

Les solutions parentérales de grand volume (LVP) (famille DINF), peuvent être conditionnées en poches souples (avec ou sans PVC), en flacons semi-rigides ou en bouteilles en verre. Le premier choix de MSF se porte sur les poches souples ou les flacon semi-rigides sans PVC, car ceux contenant du PVC ne sont plus acceptées. Les récipients doivent avoir un site approprié pour la fixation d’un set de perfusion et un site qui permet l’administration de médicaments.

Les poches souples sont généralement constitués de plastique multicouche.

• Les cyclooléfines offrent une alternative au PVC ou au verre; elles sont flexibles et ont une faible perméabilité.
• Les ports d'entrée (pour l'entrée du médicament) et de de sortie (pour l'administration) des poches souples sont fabriquées à partir de matériaux plastiques et/ou en élastomères. Ces poches comprennent généralement une partie qui permet de les suspendre pour résister à la tension lors de l’utilisation.
• En fonction du plastique utilisé, les poches de solution IV peuvent être dotées d'un sur-sachet/ suremballage en plastique qui protège contre la perte de solvant (ce qui peut entraîner une augmentation de la concentration), la pénétration d’oxygène et la poussière. Le suremballage est fabriqué dans un matériau à faible perméabilité à la vapeur d’eau et aux gaz.

Les flacons en plastique semi-rigides sont généralement fabriqués selon la technologie Blow-Fill-Seal (BFS) et sont dotés d'un couvercle scellé qui peut être équipé de différents types de fermetures. Certains fabricants proposent des bouteilles à col ouvert avec des bouchons en caoutchouc et des capsules détachables.

• Les bouteilles BFS avec tête de tétine ne sont pas appropriées, car la base de la tête est fragile et le petit capuchon n'offre pas une protection adéquate,entraînant de potentiels points fatigue et micro-trous lors du transport. De plus, elles ne disposent pas d'un site d'injection ou d’administration, ce qui nécessite de percer la partie supérieure de la tête avec le set IV ou l’aiguille. Si aucune autre alternative n'est disponible, les experts recommandent d’utiliser bouchons plus grands pour une meilleure protection de la tête.
• Les bouchons ‘Euro head’ sont acceptables, mais présentent certains risques, notamment la contamination de la partie supérieure avant la fixation du bouchon si elle n'est pas effectuée dans un environnement aseptique, et la possibilité que l'espace entre le haut de la bouteille et le bouchon reste non stérilisée en raison d'une pénétration insuffisante de la vapeur d’eau.

• Les bouchons de nouvelle génération ont deux ports d’accès pour le set IV et pour l’administration de médicaments, généralement protégés par un joint en aluminium ou un couvercle en plastique (Twincap^®, Duocap^®).

SYSTÈMES DE FERMETURE DES RÉCIPIENTS POUR LES PRODUITS OPHTALMIQUES (DEXO)

Les préparations ophtalmiques sont des produits stériles, disponibles sous forme liquide, semi-solides ou solides, spécifiquement conçues pour être administrées dans l’oeil. Ces préparations peuvent être classées en collyres (gouttes ophtalmiques), lotions ophtalmiques, préparations ophtalmiques semi-solides, et inserts ophtalmiques.

Les collyres pour usage ophtalmique sont généralement conditionnés dans des récipients stérilisés unidoses (souvent sans conservateur) ou multidoses. Les produits multidoses sont le plus souvent conditionnés dans des flacons en polyéthylène (PE) ou en polypropylène (PP) avec un compte-gouttes intégré au col du flacon, parfois appelés "droptainers". Dans certains cas, des récipients en verre peuvent être utilisé pour les collyres lorsque des problèmes de stabilité ou de compatibilité excluent l’utilisation de plastiques souples. Le récipient doit être inviolable et contenir au maximum 15ml de préparation. Les récipients unidoses sont généralement en PP, fabriqués selon la technique Blow-Fill-Seal (BFS). Certaines préparations peuvent être indiquées pour un usage ophtalmique et otique (p.ex. DEXTCIPR1D- : préparation pour les yeuc et/ou les oreilles).

Les préparations ophtalmiques semi-solides sont conditionnées dans de petits tubes stérilisés souples, avec ou sans canule ou embout ophtalmique. Ces tubes sont généralement fabriqués en métal, bien que les pommades ophtalmiques réactives au métal puisent être conditionnées dans des tubes recouverts à l'intérieur d'un revêtement en plastique époxy ou vinyle. L’emballage doit être inviolable et ne pas contenir plus de 5g de la préparation³.

³ USFDA, Container Closure Systems for Packaging Human Drugs and Biologics.

RÉCIPIENTS POUR LES FORMES TOPIQUES⁴ (DEXT)

Les formes galéniques topiques comprennent les aérosols, les crèmes, les émulsions, les gels, les lotions, les pommades, les poudres, les solutions et les suspensions. Ces formes sont généralement destinées à des effets locaux (non systémiques) et sont généralement appliquées sur la peau ou la muqueuse buccale. Les produits topiques comprennent également certaines préparations nasales et auriculaires, ainsi que des produits pharmaceutiques vaginaux et rectaux.

Les préparations semi-solides ou liquides sont le plus souvent conditionnées dans des récipients multidoses, tels que des pots ou des tubes souples.

• Les tubes souples (pliables) sont généralement fabriqués à partir de métal (ou doublé de métal), de LDPE ou de matériaux stratifiés. Dans les tubes à extrémité fermée ou à extrémité, le prouit n'entre pas en contact avec le bouchon pendant le stockage.
• Les pots sont généralement en polypropylène et munis d'un couvercle à vis. Le même type de joints (du bouchon ou du flacon) est parfois utilisé pour pour les formes pharmaceutiques orales solides.
• Les préparations nasales, otiques, vaginales et rectales doivent être conditionnées dans des récipients adaptés à leur mode d'administration au site d’application, ou doivent être fournis avec un applicateur approprié.

Les fermetures de ces récipients doivent être conçues pour minimiser le risque de contamination microbienne et doivent être inviolables.

Les préparations auriculaires liquides⁵ sont généralement condiiotnnées dans des récipients multidoses en verre ou en plastique appropriée. Ces récipients sont munis d’un compte-gouttes intégré ou d'un bouchon à vis fabriqué à partir de matériaux appropriés, qui pevent incorporer un compte-gouttes en cahoutchouc ou une tétine en plastique, parfois fournis séparément.

Les produits vaginaux et rectaux sont généralement emballés dans des strips alu / alu ou des blisters. ou occasionnelllement dans des tubes (par exemple, gel vaginal).

⁴WHO, TRS 902 Annex 9 ; Handbook of Pharmaceutical Manufacturing Formulations: Liquid Products, Sarfaraz K Niazi, CRC Press, 2009

⁵ Ph Eur monograph 0652, Ear Preparations

RÉCIPIENTS POUR LES MÉDICAMENTS ORAUX (DORA)

Les produits pharmaceutiques oraux liquides⁶ sont des solutions, des sirops ou des suspensions. Un médicament oral sous forme liquide doit généralement être protégé contre la perte de solvant, la contamination microbienne, et parfois l’exposition à la lumière ou à des gaz réactifs (p.ex. l’oxygène). Ces formes pharmaceutiques peuvent être fournies dans des récipients à doses multiples (flacons) ou à dose unique (sachets).

• Un flacon est généralement en verre ou en plastique (PET, HDPE, etc.), souvent muni d'un bouchon à vis (Alu ou PP) avec un revêtement, et éventuellement d'un joint d’étanchéité inviolable ou d'un surbouchon soudé au flacon.
• Chaque dose d’un récipient multidose est administrée au moyen d’un dispositif adapté pour mesurer le volume prescrit. A cet effet, un gobelet doseur, une cuillère doseuse (pour les volumes de 5ml ou multiples), une seringue orale (pour les autres volumes), ou un compte-gouttes peuvent être ajoutés à l’emballage.
• De nombreux composants associés sont gradués pour l’administration des doses. Les graduations doivent être lisibles et indélébiles
• Les sachets peuvent être en plastique monocouche ou en matériau stratifié.

Les formes pharmaceutiques orales solides (p. ex. comprimés et gélules) et les poudres pour reconstitution doivent généralement être protégées des effets indésirables potentiels de la vapeur d’eau (humidité). Les systèmes de conditionnement typiques sont les récipients en vrac, les bandelettes, les plaquettes thermoformées et les sachets.

Les récipients en vrac sont des flacons en plastique ou en verre avec une fermeture à vis ou à déclic.

• Les récipients en verre sont fabriqués en verre de type III. Les récipients en plastique sont le plus souvent fabriqués en HDPE, PP ou PET. L'emballage primaire peut être un sac en LDPE, qui est ensuite placé dans des flacons en HDPE / PP et constitue une protection supplémentaire
• Une fermeture typique se compose d’un bouchon (souvent en PP), souvent avec une partie scellée. La partie scellée (ou joint) est une pièce de matériau qui se trouve entre le bouchon et la flacon. Différents matériaux peuvent être utilisés pour faire barrière à l’humidité, résister aux produits chimiques ou empêcher les fuites. Un autre avantage est l’inviolabilité; une fois que la partie scellée a été retirée, elle ne peut être réappliquée sur le récipient
• Un matériau de remplissage peut être ajouté dans le récipient pour remplir les espaces vides et empêcher les comprimés de se casser pendant le transport. Il peut être en coton, en rayonne ou en polyester.
• Le déshydratant (dessicant) est utilisé pour réduire la quantité d’humidité dans l’espace libre du flacon, et protéger les gélules en gélatine ou les produits/substances sensibles à l’humidité. La forme et la taille du dessicant doivent pouvoir être clairement distinguées de la forme du médicament pour éviter toute consommation accidentelle. Le dessicant est généralement emballé dans une petite capsule en HDPE ou un sachet qui doit être placé sur les comprimés.
• Un récipient en vrac ne doit pas contenir plus de 1000 comprimés.

Les bandelettes (strip) sont des récipients multidose constitués de deux couches d’aluminium, généralement pourvues de perforations, adaptées pour contenir des doses uniques de préparations solides ou semi-solides⁷.

Les blisters sont des récipients multidose constitués d’une plaquette de film moulée qui contient le produit et d’une couverture, qui est le matériau qui scelle le blister.

Pour la plaquette de film, différents types de matériaux et de nombreuses combinaisons - offrant différents degrés de protection contre la vapeur d’eau, les gaz et la lumière - sont disponibles sur le marché⁸. Toutefois, en raison de l’absence de propriétés barrières du film PVC, des films multicouches à base de PVC sont souvent utilisés lorsqu’une meilleure protection contre l’humidité est nécessaire, p.ex. du PVC revêtu de PVDC (chlorure de polyvinylidène), du PVC stratifié au PCTFE (polychlorotrifluoroéthylène, ou Aclar®), des stratifiés triplex en PVC / PE / PCTFE, etc.

La couverture est scellée à la plaquette moulée. Son matériau est généralement un stratifié qui comprend une couche barrière (p.ex. une feuille d’aluminium).

Les sachets sont des emballages adéquats pour les poudres orales en préparations à dose unique. Chaque dose est enfermée dans un sachet individuel, de préférence en feuille d’aluminium stratifié, dont les bords sont scellés par la chaleur ou par un adhésif.

⁶ USFDA, Container Closure Systems for Packaging Human Drugs and Biologics; USP <659> Packaging and storage requirements

⁷ WHO, TRS 902 Annex 9

​⁸ USP <1146> Packaging practice—repackaging a single solid oral drug product in'to a unit-dose container

PRODUITS PHARMACEUTIQUES POUR INHALATION (DORA)

Les préparations pour inhalation sont destinées à être administrées sous forme de vapeurs ou d’aérosols dans les poumons afin d’obtenir un effet local ou systémique. Ces produits peuvent être fournies dans des récipients à multidose ou unidose⁹.

Les produits pharmaceutiques pour inhalation comprennent :

• Aérosols dans des dispositif doseurs sous pression : la préparation est libérée du récipient sous forme d’aérosol lors de l'activation d’une valve appropriée;
• Préparations liquides pour inhalation : administrées à l'aide de nébuliseurs, elles sont généralement conditionnées dans des récipients unidose en PP (polypropylène).
• Poudres pour inhalation : délivrées par des inhalateurs de poudre sèche chargés de poudres pré-distribuées dans des capsules ou d’autres formes pharmaceutiques appropriées, ou avec un réservoir de poudre et un mécanisme de dosage
• Sprays nasaux : conçus pour une administration nasale.

⁹ Ph Eur monograph 0671: Preparations for inhalation; USFDA, Container Closure Systems for Packaging Human Drugs and Biologics.